Scrapie

Dr.Gülçin ERDAL (ÖZTÜRK) Vet.Hekim

Scrapie; koyun ve keçilerin merkezi sinir sistemini etkileyen nörodejeneratif ve öldürücü bir hastalığıdır. Hastalık; merkezi sinir sisteminde vakuoler ve süngerimsi değişiklikler ile karakterizedir. Pek çok hayvan türünde ve insanlarda görülen Transmissible Spongiform Ensefalopati (TSE) ler olarak adlandırılan hastalıkların prototipidir. Hastalığın adı, hasta hayvanların sürekli olarak yabancı objelere sürtünme isteği olan “scrape” kelimesinden köken alır. Hastalık La tremblante, Traberkrankheit veya Gnubberkrankheit gibi isimlerle de bilinmektedir. 

Tarihçe ve Dünyadaki Durum

Hastalığın, ilk olarak Avrupa’da yaklaşık 250 yıl kadar öncesinde (1732) saptandığı bilinmesine karşın ilk yayın 1913’de Journal of Comparative Pathology dergisinde yer almıştır. Keçilerde daha az görülen hastalık ilk kez 1942 yılında Chelle tarafından tanımlanmıştır. Hastalık ile ilgili daha yoğun çalışmalar 1940’lardan sonra Büyük Britanya’da başlatılmış, 1960-1970 yılları arasında doğal ve deneysel enfekte koyun, keçi ve deneysel enfekte fare ve hamsterlerde nöropatolojik bulgular bildirilmiştir. Hastalık Amerika Birleşik Devletleri’nde ise ilk kez 1947 yılında Michigan’da İngiliz orijinli Suffolk ırkı koyunlarda rapor edilmiştir. Daha sonraki yıllarda Border Leicester, Cheviot, Corridale, Dorset, Hampshire, Merinos, Ramboullet ve  Southdown ırklarında görülmüştür. Ancak 1986 yılında İngiltere’de sığırlarda, scrapieli koyunlara ait karkas ve iç organların rendering tesislerinde et-kemik unu şeklinde işlenmesi ve sığırlara yedirilmesiyle ilişkilendirilen Bovine Spongiform Ensefalopati (BSE) vakalarının görülmesiyle üzerinde dikkatle durulması gereken bir hastalık halini almıştır. Sığırlardaki BSE ile insanlardaki yeni varyant Creutzfelt-Jakob Hastalığı (nvCJD) ve Avrupa’da kedilerde görülen Feline Spongiform Ensefalopati (FSE) arasında bağlantı olduğunun ortaya çıkarılmasıyla da tüm TSE vakaları dikkati çekici hale gelmiştir. 

Ocak 1993’de 91/68/EEC sayılı  Avrupa Birliği direktifleri doğrultusunda üye ülkeler arasındaki ticaretin kötü yönde etkilenmemesi amacıyla hastalıkla ilgili ciddi önlemlerin alınması kararlaştırılmış ve ihbarı mecburi hastalıklar listesine alınmıştır. Hastalık pek çok Avrupa ülkesinde endemik olarak görülmekte olup  diğer kıtalardaki ülkelerden de bildirimler yapılmıştır. Avustralya ve Yeni Zelanda ise hastalıktan aridir. Bir çok ülkenin scrapie izleme programlarının olmaması sebebiyle de hastalık durumları bilinmemektedir.

Etiyoloji

Hastalığın etkeni; konakçının normal prion proteini ile reaksiyona giren ve inaktivasyona dirençli anormal bir prion proteindir. 

Prion terimi ilk kez 1982 yılında Stanley B. Prusiner tarafından protein tabiatındaki enfeksiyöz partiküller için kullanılmıştır. Prion proteinin, fonksiyonu henüz tam olarak bilinmeyen konakçı proteini olduğu ve bilinen dekontaminasyon metotlarına karşı anormal direnç gösterdiği bilinmektedir. Hücresel prion protein (PrPC) ve scrapie isoformu (PrPSc) arasında kimyasal farklılık görülmezken, bunların biyokimyasal ve biyofizik özellikleriyle ayrılabildikleri saptanmıştır. 

Epizootiyoloji

Hastalıkta horizontal ve vertikal naklin mümkün olduğu, anneden yavruya doğumdan önce ya da sonra bulaşmanın şekillenebileceği saptanmıştır. Doğumdan sonra (horizontal) bulaşmada; plasenta, fötal membranlar ve sıvılar yoluyla çevre bulaşması sonucu hastalık yayılabilmektedir. Enfekte hayvanların sindirim sistemlerinde bulunan prion proteinin de enfeksiyona neden olabileceği konusunda  bazı kanıtlar bulunmuştur. Epidemiyolojik bulgular bazı sürülerde görülen hastalığın aşı orijinli olduğunu bildirmiş olup, koyun beyni ve meme bezinden hazırlanan mycoplasma aşısı uygulamalarından sonra sürülerde scrapie insidansının arttığı belirlenmiştir. Ayrıca rezervuar olarak insektlerin de rol oynayabileceği, laboratuvar şartlarında scrapie etkeninin fare, hamster, rat, mink, gerbil, sığır ve bazı maymun türlerine inokulasyonla bulaştırılabildiği kaydedilmiştir. 

Farklı koyun kaynaklarından elde edilen scrapie izolatlarının farelere deneysel yolla verilmesiyle hastalığın farklı şekillerde gelişimi, farklı scrapie suşlarının varlığını da gündeme getirmiştir. Scrapie; genetik olarak bulaştırılan bir hastalık olmamasına karşın, inkübasyon  süresinin suş yanında konakçının genetik kontrolü altında da olabileceği ve bazı genlerin, konakçının direncini ve hastalığın inkübasyon periyodunu (24 aydan az ya da çok) tayin ettiği bildirilmiştir. Bazı koyunların hastalığa daha duyarlı olduğu, ancak keçilerde bu durumun daha üniform bir yapı gösterdiği gözlenmiştir. Bu veriler ışığı altında dirençli ve duyarlı genlerin belirlenmesi (Genotyping) scrapie hastalığının kontrolünde DEFRA tarafından Temmuz 2001’den itibaren  uygulamaya konulmuştur. Koyunlarda scrapie’ye duyarlılığın, prion proteinin amino asit sekansı ile ilgili olduğu ve prion proteinin 136, 154 ve 171 kodonlarının doğal scrapie’de rol oynadığı saptanmıştır. Duyarlı PrP genotipleri Avustralya ve Yeni Zelanda gibi hastalıktan ari ülkelerdeki koyunlarda da bulunabildiğinden, yaygın scrapie formlarının genetik bir hastalığı göstermediği de düşünülmektedir. Bu sebeple bir hayvanın scrapie’ye yakalanması için duyarlı bir PrP genotipi ve enfeksiyona maruz kalmasının gerekli olduğu sonucuna varılmıştır.

Scrapienin insan sağlığı açısından risk oluşturduğuna dair bilimsel bir kanıt bulunmamakta olup, ayrıca koyun ve keçilerden, çiftlikler, kesimhane ya da et satışı yapılan yerlerden insanlara bulaştığına dair  epidemiyolojik verilere de rastlanmamıştır.

Oral yolla yapılan inokulasyonlarda, PrPSc’nin  mideden kolona geçerek sindirim sistemine dahil olduğu ve bağırsağın lenfoid dokusu özellikle peyer plakları aracılığıyla mezenterik lenf düğümlerine, daha sonra ise dalak ve diğer lenfoid organlara ulaştığı düşünülmektedir. Mekanizması henüz tam olarak bilinmemekle birlikte etkenin kan dolaşımı yoluyla taşındığı, torasik spinal kord ve vagus sinirleri yoluyla olduğu düşünülen nöroinvazyon sonucunda ise proteinin merkezi sinir sisteminde toplandığı ve beyindeki düzeyinin klinik bulgunun şiddetiyle ilişkili olduğu  bildirilmiştir.

Klinik Bulgular

Hastalığın yılın herhangi bir zamanında görülebildiği, ancak stres faktörlerinin etkili olması sebebiyle kuzulama döneminde daha çok gözlendiği bildirilmiştir. Çoğu hayvanda haftalar hatta aylar sürebilen klinik bulgular görülürken, bazılarında ise hastalığın çok hızlı gelişerek ölümle sonuçlandığı saptanmıştır. Erkek ve dişilerin her ikisinde de ve çoğunlukla 2-5 yaş arasında görüldüğü, ancak bir yaşın altında ve 5 yaşın üzerindeki hayvanlarda da görülebileceği kaydedilmiştir. Hastalıkta inkübasyon periyodu;

 inokülasyon yoluna, 

etkenin dozuna ve patojenisitesine ve konakçının genetik duyarlığına bağlıdır. Koyunlarda inkübasyon periyodu keçilerden biraz daha uzundur. 

Hastalığın klinik bulguları, farklı koyun ırkları, bireyler ve ülkeler arasında farklar gösterebilir.

 Hastalık yavaş seyirlidir ve hasta hayvanlarda ölüme kadar ilerleyen başlıca klinik bulgular aşağıda sıralanmıştır: 

·        Kaşıntı

Hayvan kaşıntıyı hafifletmek için vücudunu yemlik ve parmaklık gibi sert objelere sürter, bacak ya da vücudun diğer bölgelerini ısırır. Bu nedenle aşırı yapağı kaybı ve deride zedelenmeler oluşur.

·       Davranış değişiklikleri

·       Hasta hayvan kolay heyecanlanır,

·       Aşırı sinirlilik hali gözlenir, saldırganlaşır  ve sese duyarlılık artar,

·       Diş gıcırdatma, dudak şapırdatma şekillenir,

·       Sürünün gerisinde kalır,

·       Depresif hale gelir.

·       Duruş ve hareketlerdeki değişiklikler

·       Hasta hayvanda özellikle baş ve boyunda titreme görülür,

·       Erken devrede alışılmamış şekilde hızla koşar,

Arka bacaklar ile tavşan benzeri sekme hareketi yapar,

·       Şiddetli inkoordinasyon şekillenir,

·       Sendeleyerek yürür, arka ayaklar güçsüzleşir ve ayakta duramaz.

·       Son bulgular

·       İştah azalması olmamasına rağmen kilo kaybı gözlenir,

·       Ölüm şekillenir.

Scrapie hastalığında görülen bu klinik bulgular; ovine progressif pnömoni, listeriozis, kuduz, yalancı kuduz, ektoparazit invazyonları, gebelik toksemisi, hipomagnezemi ile kimyasal ve bitkisel zehirlenmelerde de görülebilmektedir. Bu nedenle sahada scrapiden şüphe edildiğinde klinik bulgular kadar hayvana ait önceki bilgiler de çok önemlidir. 

Histopatolojik Bulgular

Merkezi sinir sisteminde, nöroparankimal vakuoller ve prolifere reaktif astrositlerin görülmesi tipik bulgular olarak sıralanmıştır. Ayrıca nöronal kayıp ve amiloidosis de görülmekte olup lezyonlar bilateral simetrik dağılım göstermektedir. Merkezi sinir sisteminde yer alan vakuoller ve diğer değişimlerin özellikle beyin kökünde bulunduğu ancak cerebral korteksde de dikkati çekici olduğu bildirilmiştir.

Teşhis

Hastalığın etkeni henüz tam olarak karakterize edilememiştir. Nakledilebilir olduğu bilinmesine karşın moleküler kimliği açık değildir. Scrapie hastalığında; serebrospinal sıvıda marker proteinlerin saptanması dışında biyokimyasal, hematolojik ya da makroskopik anormalliklerin görülmediği bildirilmiştir. Deneysel vakalarda tonsil ve üçüncü göz kapağı biyopsilerinde PrP’nin anormal formlarının immunohistokimyasal yöntemlerle teşhisi kullanılmaktadır. Ancak etkenin kültürü yoluyla izolasyonu veya tespitine ilişkin ne bir test ne de immunolojik ya da nükleik asit tanımlama yöntemi yoktur. 

Teşhis; scrapie etkeninin izolasyonu için invitro bir metod bulunmadığından klinik bulguların tanımına ve beynin histopatolojik muayenesine dayanır.

a. Klinik yaklaşımsal teşhis: Hasta hayvanlarda aşırı kaşınma gibi davranış değişiklikleri ve anormal yürüyüş gibi nörolojik bulguların görülmesi,

b. Kesin teşhis (Histopatoloji): Sinir sistemi dokusunun tam nöropatolojik muayenesi,
 Nöyronal vakuolasyon ve demyelinasyon, reaktif astrositozis (yangısal lezyonsuz), nöropilin süngerimsi görünüşü,

c. Şüpheli histolojik teşhis: İmmunokimyasal ve immunohistokimyasal teknikler ya da 
Elektron mikroskopta SAF’ın gösterilmesi ile teyit edilir. 

Mücadele ve Kontrol 

Scrapie, bir sürüde ortaya çıktığında kontrol edilmesi oldukça güç bir hastalıktır. Hastalıktan korunma ve kontrol amacıyla;

·     Şüpheli hayvanların bildirilmesi,

·     Hastalığın varlığının uygun teşhis yöntemleriyle saptanması,

·     Preklinik dönemde enfeksiyonun varlığının belirlenmesi,

·     Konakçıların duyarlılığının belirlenmesi amacıyla scrapie genotipleme testinin uygulanmasının gerekliliği saptanmıştır.

Scrapie’de kontrol ve eradikasyon konusunda yapılan uygulamalar ülkeden ülkeye büyük değişiklikler göstermektedir. Bazı ülkeler, sadece enfekte sürüleri değil, hastalığa maruz kalan hayvanlar dahil tüm sürüyü kapsayan geniş depopulasyon tedbirleri kullanmış, bazı ülkeler ise sürü depopulasyon programları, sertifikasyon programları ve genetik kontrol programları uygulamışlardır. Genel olarak hastalığın kontrolü amacıyla; 

Tüm klinik olaylar ötanazi edilmeli ve karkaslar imha edilmelidir. 

Temas eden hayvanlar kesilmeli ya da izole edilerek 2 yıl karantinada tutulmalıdır.

Kontamine mera ve padoklar boş bırakılmalıdır. 

Ajanın doğal inaktivasyonu için gereken kesin süre bilinmediğinden altlıklar tamamen imha edilmeli ve kontamine malzemeler %0.5 sodyum hipoklorid ile dezenfekte edilmelidir.  

Kan testiyle (Genotipleme) dirençli ya da duyarlı koyunları identifiye etmek mümkündür.  

Ülkemizde Tarım ve Köyişleri.Bakanlığı, Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü  tarafından uygulanan Hayvan Hastalıkları ve Zararlıları ile Mücadele Programı kapsamında yer alan scrapie hastalığı ile ilgili olarak; sinirsel semptomla seyreden hastalık belirtileri gösteren 18 ay ve üzeri yaştaki hasta koyun ve keçiler, diğer hastalıklar yanında bu hastalık yönünden de incelenmektedir.

22 Mayıs 2001’de Avrupa Birliği tarafından (EC.999/2001) alınan kararlar doğrultusunda teşhis, korunma ve kontrol amacıyla gerekli uygulamalar belirlenmiştir. Scrapie şüpheli vakalarda öncelikle  hayvanın en kısa zamanda laboratuvara gönderilmesi, postmortem muayeneden sonra beyin dokusunun histopatolojik muayeneye alınması, muayene sonucunda karar verilemeyen ya da negatif çıkan olguların immunohistokimyasal yöntem ya da immunoblotting ile test edilmesi gerekmektedir. Söz konusu testlerden birisinin pozitif olması durumunda hayvanlar scrapie pozitif kabul edilirler. Bu amaçla hızlı testler (immunoblotting test, chemiluminoscent ELISA test, sandwich immunoassay) kullanılmaz. 

Kesimhanelerde kesilen hayvanlarda yapılacak izleme çalışmasında ise alınan örnekler hızlı teste tabi tutulurlar. Hızlı test sonuçları pozitif ya da şüpheli vakalarda beyin kökü konfirmasyon amacıyla immunohistokimyasal ve immunoblotting testleriyle kontrol edilirler. Konfirmasyon test sonuçları pozitif bulunanlar scrapie pozitif olarak değerlendirilirler.

Kaynaklar
Gibson PH, Somerville RA, Fraser H, Foster JD and Kimberlin RH: Scrapie associated fibrils in the diagnosis of scrapie in sheep. Vet.Rec.,120(6):125-127. (1987)
 EUR-Lex:Community legislation in force-Document 301R0999: Regulation (EC) No 999/2001 of the European Parliament and of the Council of 22 May 2001 laying down rules for the prevention, control and eradication of certain transmissible spongiform encephalopathies. Official J. L 147, 1-40. (2001)
 Klein MA, Frigg R, Flechsig E, Raeber AJ, Kalinke U, Bluethmann H, Bootz F, Suter M, Zinkernagel RM and Aguzzi A: A crucial role for B cells in neuroinvasive scrapie. Nature, 390: 687-690. (1997)
 Mason B: Britain: Report highlights BSE danger from infected sheep. (2002)
 OIE Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals 5 th edition, http:://www.oie.int/eng/normes/mmanual/. (2004)
 Report of a WHO Consultation on Medicinal and other Products in Relation to Human and Animal Transmissible Spongiform Encephalopathies,1-16. (1997) http:// www.who.int/emc.
 Scottish Executive Rural Affairs Department. Scrapie. Advisory notes for farmers, MAFF, (2001) http://www.maff.gov.uk/animalh/animindx.htm.


''